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微片制備工藝和設備的研究概況
點擊次數:2410 發布時間:2018-01-04
 

       微片是指經特制的壓片機模沖壓制而成的直徑小于3mm的微型片劑,是一種新型的多單元制劑,兼具普通片劑和微丸的優點,又具有獨特的優勢:直徑小、表面光滑美觀、劑量、重現性好、分散均勻、孔隙率低等。由于微片利于吞咽,所以特別適合兒童、老年人服用,有研究表明,即使是嬰幼兒也能夠吞咽單個微片,若將其制成口腔崩解微片,患者的順應性可進一步提升。微片既可直接使用,又可制成膠囊或大型片劑使用。微片不再局限于胃腸道給藥,已開發出新的使用途徑,如眼部給藥等。

      微片的制備方法分為全粉末直接壓片法和制粒壓片法。隨著技術的不斷提高,全粉末直接壓片法得到廣泛應用。雖然微片的制備工藝較簡單、包衣所耗材料少、效率高,但因其形態特點,對生產所需的設備要求較高,尤其是沖頭和??椎囊笊醺?;此外,要求粉末有良好的流動性。故本文對微片的制備工藝和設備研究進展進行綜述,為微片的研究提供參考。

1 微片壓制設備

      微片生產工藝與普通片劑相似,但對生產設備的要求更為嚴格。由于微片體積小、質量輕,如采用普通壓片機一個沖頭壓一片的方式,生產效率太低。因此壓微片的沖頭與壓普通片劑沖頭的zui大區別在于一個沖頭模具上有多個沖頭和???,可同時壓制多個微片,顯著提高了生產效率。因此,??着c沖頭的長短、上下沖頭的搭配成為微片安全、生產的重要因素。Hershberg早在1965年就報道??着c沖頭間的一般偏差會導致沖頭變形和振動,造成碎片和模具磨損。為避免這些不利影響,必須限制沖頭的長度。上下沖頭總長度控制在5個沖頭直徑大小左右,其中上沖頭長度較短,控制在一個沖頭直徑范圍內;而下沖頭長度需比標準模具短,以便微片脫模。同時,因減少了模具的長度,也需使用較小的填充凸輪,以防損失顆粒。此外,沖頭弧度對微片成型工藝也具有影響:平面沖頭相對弧面沖頭更易發生黏沖情況;但弧度過高,沖頭的中間位置受力小,易出現裂片。

多個??椎姆垠w均勻填充是保證微片生產和質量均一的先決條件。多沖壓片機的沖頭包括整體型和組裝型。組裝型多沖頭可更換破損的單個沖頭;整體型沖頭更易調整和清洗,且抗破損力更強。多沖壓片機必須具備機械穩定性,否則將造成摩擦,進而損壞模具,尤其是沖模的磨損較大。因而該類壓片機要求沖頭緊密度高、定位。另外,由于沖頭規格小,尤其是下沖頭在壓力作用下易變形,即使是非常小的非軸心力對其依然有影響。因此,模具的加工和耐用性是保障微片率生產的重要因素。首先,沖臺的沖孔與中??撞荒艽嬖趪乐啬p,否則會影響沖頭與中模沖孔的準確對位;其次,下沖頭定位問題依舊需要關注,尤其是組裝型多沖頭的下沖頭會出現松弛情況,進而造成其定位不當。

與普通壓片機的沖頭相比,微片壓片機沖頭的橫切面較小,易受壓力影響而導致變形,因此微片壓制壓力比普通片劑小。研究者提出一般2~3mm的單沖可承受2~3kN的軸向力,而多重沖頭可通過增加沖頭數量,增大沖頭可承受的軸向力。以上結論建立在所有??滋畛渚鶆虻臈l件下,因而為保證??滋畛渚鶆?,開始壓片時所用壓力應小于70%額定壓力。此外,采用機械強迫加料系統也可增加??滋畛渚鶆蛐?,利用減速電機帶動強制加料器撥料葉輪逆向轉動,將物料填充到轉臺中的??變?。但強制填料系統存在漏粉和飛粉的情況,這是由于強制加料器與漏斗和轉臺平面的配合不嚴密所致,解決這一問題的途徑有以下2種:一是提高設備的加工精度(依靠生產設備制造商),二是添加真空裝置預防藥粉流失。

目前,生產中常采用旋轉式壓片機制備微片,配置的沖頭主要有凹面和平面兩種類型,表1列舉了幾種制備微片的旋轉壓片機型、沖頭類型和壓片工藝參數。

2 壓片粉體性質

粉末流動性、可壓性是保證微片順利生產的關鍵因素,尤其是全粉末直接壓片法制備微片的過程對此要求更高。在全粉末直接壓片中,粉末流動性直接影響物料的填充性。粉末流動性能取決于物質本身特性(粒度、形態等)及環境的溫度等:物料的壓縮成型性差會造成微片內部壓力不當而裂片,因此粉末可壓性對微片的制備十分重要,應選擇可壓性較好的輔料。此外,壓片環境除濕效果不佳會影響粉末的流動性,因此對微片制備環境如濕度、溫度等也需關注。

粒度是決定粉末流動性的重要因素,粉體粒度減小,粉體間分子引力、靜電引力作用增大,導致粉體顆粒的流動性降低;粉粒越細,粒子間越易吸附、結團,黏結性增大,導致休止角增大、流動性變差;粉粒越細越易形成緊密堆積,使透氣率下降,壓縮率增加,粉體流動性下降。粒徑相同而形狀不同的粉末,其流動性也不同,其中球形粉末流動性良好,片狀或棒狀等形狀粉末的流動性則差。熱處理過的粉末可增加振實密度,提高粉末流動性,但溫度過高會導致粉末黏附性增大而影響粉末流動性。文獻報道,噴霧干燥的乳糖與微晶纖維素(75:25)的混合物具有zui優流動性,能流過1mm的孔口,并能提高粉末的可壓性和混合均勻性。此外,大顆??赡茉斐赡?锥氯?,因此粉末粒度應有一個限定的zui大粒徑。該文獻中測量了粉末通過??椎馁|量和體積流量,根據堆密度、振實密度和粒徑大小,建立了zui小模具直徑與zui大粒徑之間的關系,觀察到當zui小孔徑與zui大粒徑之比大于3時,粉末不會造成??锥氯?,這對模具或顆粒粒徑大小的選擇具有指導意義。

3 制備工藝

3.1 輔料

速釋微片常用輔料為填充劑、黏合劑、崩解劑和潤滑劑等。制備緩釋微片所用的輔料與制備普通緩控釋片大致相同;緩釋微片也可分為骨架型和包衣型,通過選擇不同的緩控釋材料,設計不同的比例或改變制備工藝等方式可實現不同的釋藥特性。在緩釋微片的處方研究中,通常采用的親水凝膠骨架材料、不溶性骨架材料和混合性骨架材料以及包衣膜材料。

作為眼用固體制劑的微片可通過生物黏附或形成凝膠來控制藥物在穹窿中的釋放,處方中可使用淀粉、預膠化淀粉和卡波姆等作黏合劑,海藻酸鈉、殼聚糖等作凝膠劑。Weyenberg等研究表明口,相較于物理混合的粉末,聯合使用噴霧干燥的支鏈淀粉和卡波姆粉末時黏合效果和穩定性更高;同時考察了卡波姆含量為5%~25%對熒光素鈉釋放的影響,結果包含25%卡波姆的微片中熒光素鈉釋放zui慢,但存在黏膜刺激性,而含15%卡波姆的微片在穹窿中的釋藥時間長達12h,且對黏膜無刺激,因而將其確定為zui優眼用生物黏附微片配方。Gilhotr等使用海藻酸鈉和殼聚糖制備水溶性凝膠眼用生物黏附微片,測定其生物黏附性并檢驗抗菌功效和刺激性,研究表明含80%海藻酸鈉和16%殼聚糖的加替沙星微片的釋藥時間長達24h,抗菌功效比市售滴眼液高1.5倍,且無刺激性。

作為胃滯留制劑的微片可通過漂浮作用、生物黏附和協同作用延長藥物在胃中的滯留時間,從而達到提高藥物生物利用度的目的。為優化微片的漂浮及黏附性能和釋藥速率,需采用骨架材料或成膜材料、起泡劑、黏合劑等輔料提高漂浮力和黏附力。

3.2 制備方法

3.2.1 全粉末直接壓片法

目前,微片的制備多采用粉末直接壓片、濕法制粒壓片和干法制粒壓片等方法。粉末直接壓片是直接把藥物輔料混合均勻后進行壓片的方法,與其他方法相比較為簡單,且節能省時、生產成本低、產品質量穩定,但要求粉體具有良好的流動性、可壓性和潤滑性。旋轉式壓片機和可供粉末直接壓片的優良輔料(如微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、微粉硅膠等)的研制成功,促進了粉末直接壓片工藝的發展。

全粉末壓片適用于對水、熱不穩定的藥物,但在壓片過程中存在黏沖現象,導致微片頂裂。為此,須保證藥物與輔料的混合粉末的流動性良好,減少藥物與模具間的摩擦阻力。除本身特性外,可通過降低環境濕度保證粉末干燥性,并添加適當潤滑劑來減少黏沖。另外,選用適當的凹面沖頭可增大受力面積,減少黏沖面積,防止頂裂。值得注意的是,在全粉末壓片過程中,會出現粉塵,導致藥粉流失甚至出現漏粉現象,因此須添加密閉裝置和刮粉機。

3.2.2 濕法制粒壓片法

濕法制粒壓片法是將物料濕法制粒干燥后進行壓片的方法,相較于全粉末直接壓片工藝更復雜,但由于濕法制粒的顆粒粒徑大、流動性好,具有表面光滑、外觀美觀、耐磨性較強、壓縮成型性好等優點,在醫藥工業中應用zui為廣泛。Cerpnjak等對制備萘普生自微乳化微片的不同濕法制粒技術(即吸附技術、噴霧干燥、高剪切造粒和流化床制粒)進行考察,結果表明使用噴霧干燥方法制粒時粒徑較小、粒度分布較窄,表現出的自微乳化性能比液體自微乳更好。在噴霧干燥過程中,運用全因子設計法考察了進氣溫度、噴嘴壓力和泵速對固體自微乳化釋藥系統的影響,zui終確定壓力為關鍵工藝參數,壓力增強可降低粉末的平均粒徑。zui終選出的zui優工藝參數為:進氣溫度120℃,壓力15mmHg(2.0kPa),泵速15ml/min。

 

3.2.3 干法制粒壓片法

干法制粒包括滾壓法和壓片法,本法適用于熱敏性物料。Weyenberg等優化了滾壓制粒壓片的工藝參數(滾筒速度、水平螺桿速度和壓力),結果表明在垂直螺桿速度不變的情況下,滾筒速度和壓力對顆粒性質的影響較大,水平螺桿速度的影響較??;根據片劑硬度、脆性和溶出度,選擇低壓力(10kN/cm)和高滾筒速度(7r/min)作為制備顆粒的zui優工藝參數。Weyenberg等又嘗試使用壓片法制粒:將粉末制成13mm的大片,然后壓碎挑選出45~500μm的顆粒,通過配有4個凹面沖頭的壓片機直接壓片可制得眼用微片。

4 緩控釋包衣

包衣除基本的矯味功能外,還可改變微片中藥物釋放位置與速度,通過調節包衣厚度來控制藥物的緩釋效果。微片相較于顆粒劑,大小、形狀均一性更好,孔隙率低,表面光滑,因而包衣后可提供更一致的藥物釋放效果;與微丸及普通片劑包衣比較,微片包衣效率更高,所需材料更少。

4.1 包衣材料

緩釋型包衣材料包括丙烯酸樹脂Eudragit RS、Eudragit RL系列以及EC等,常用于制備胃漂浮和結腸定位微片。黨云潔等通過包衣鍋裝置制備的尤特奇.殼聚糖雙層包衣多單元微片給藥系統具有較好的結腸靶向性和緩釋效果,確定尤特奇層處方為包衣液固含量20%,增塑劑枸櫞酸三乙酯(TEC)用量5%,抗黏劑滑石粉用量40%,包衣增重3%;殼聚糖層處方為包衣液濃度2%,增塑劑TEC用量15%,抗黏劑滑石粉用量30%,包衣增重5%。

Meka等通過直接壓片法制備一種多單元呋塞米胃漂浮微片。該制劑片芯由呋塞米固體分散體、聚維酮和其他輔料組成,再包兩層衣膜,內層是起泡(碳酸氫鈉)層,外層是聚甲基丙烯酸酯(Eudragit RL30D和RS30D以及它們的結合物)層。試驗表明,漂浮的時間隨著起泡劑用量的增加和聚合物包衣增重的降低而減少。因此,可通過增加聚合物層的包衣增重而減緩藥物的釋放。

此外,用緩釋包衣材料制成的緩釋微片與用可溶性材料制成的速釋微片裝填于同一膠囊中,可達到速釋起效和緩釋的雙重效果。Ishida等開發了一種新的鹽酸(PSE)的持續釋放劑量系統:該系統分為即時釋放微片(IRMT)和緩釋微片(SRMT),裝填在HPMC膠囊中。其中IRMT使用HPMC包衣達到藥物快速釋放的效果,SRMT的包衣材料為HPMC和水不溶性聚合物EC的混合物,能起到緩釋的目的。包衣工藝參數:包衣鍋轉速15r/min,壓縮空氣比1.5kg/cm,進風溫度45~50℃,物料溫度40~45℃,噴涂速率7.5g/min。

4.2 包衣厚度的測定

包衣微片的緩控釋性能可通過包衣的厚度來控制,所以對其厚度的考察往往是口服固體微片必不可少的步驟?,F今多采用掃描電鏡(SEM)、共焦或原子力顯微鏡觀察微片表面特征,但需準備樣品且耗時。由德國Retsch公司發明的動態圖像分析儀——多功能粒徑及形態分析儀(Camsizer XT)檢測迅速,能測量1~3mm的細粉顆粒,且不損壞樣品,因而可作為直徑小于2.0mm的包衣核心部分的質量控制工具。顆粒輸送中經過2個LED光源照射,其陰影被基本相機(較大顆粒)和縮放相機(較小顆粒)捕獲,在軟件中顯現出顆粒尺寸和形狀分布圖。微片的薄膜厚度可以通過以下公式計算。

F=(C-U)/2

式中,F為包衣厚度;C和U是包衣微片和未包衣微片的長度或寬度。

5 結語

微片是新型的多單元制劑,兼具普通片劑和微丸的優點,且劑量,利于吞咽,可提高患者順應性,特別適于老人與兒童服用,如今已有產品在國外上市(表4)。微片相較微丸有更高的產品質量和經濟利益,但還需克服一些工藝障礙。首先,沖頭與??椎奈呛鲜巧a工藝的關鍵因素,若沖頭定位不準確,會造成模沖受損,成本費用提高;其次,因沖頭直徑小,所受壓力大,易受非軸心力影響進

而造成沖頭扭曲,下沖頭尤為明顯,所以提高模沖的耐用性也必不可少。zui后,為保證微片的含量均勻性,須做到模具的均勻填充,這對粉體的流動性和填充性要求提高。只有克服了這些障礙,微片才能在醫藥學領域中得到廣泛應用,發揮出更大的市場價值。

 
 
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